程敬東，王德華，陳彥清，趙青青，歐倩怡，張良明，李欣宇

重慶醫科大學附屬第一醫院 藥學部

攀枝花市中心醫院 藥學部

重慶醫科大學附屬第一醫院 骨科

重慶醫科大學附屬第一醫院李欣宇團隊建立了基于成人生理學的藥代動力學（PBPK）模型，并使用基于血漿白蛋白和現有文獻報道萬古霉素成年人群的外推策略將其擴展到假體周圍感染PJI患者。結果顯示，在假體周圍感染患者模型中，具有高濃度萬古霉素血藥濃度范圍的患者，其紅骨髓、黃骨髓等組織中，萬古霉素濃度分布較高，范圍為19.69-27.34 μg/mL，而低濃度組范圍為13.58-21.03 μg/mL，但在腎組織濃度中，兩組患者的萬古霉素濃度僅相差5%-15%。該模型解釋了在腎功能減退的老年患者中運用萬古霉素的安全性，也可用于假體周圍感染PJI患者人群的藥物劑量優化和預測。

研究流程示意圖

萬古霉素廣泛應用于治療革蘭氏陽性菌的感染，尤其是對于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureu，MRSA）所造成的感染，但其較窄的治療范圍以及潛在的腎毒性、耳毒性問題，限制了其發展。假體周圍感染（periprosthetic joint infection，PJI）是關節置換中最為嚴重且具有挑戰性的并發癥，常伴有較高的復發率，并因頻繁的再次入院和重復的手術干預而給患者帶來巨大的經濟和心理負擔。現行指南建議大多數感染患者的萬古霉素血藥濃度維持在10–20 μg/mL，其中對于嚴重感染，建議采用更高的濃度范圍（15–20 μg/mL）。然而，支持這些建議在PJI中適用性的證據仍較為有限。本研究旨在通過建立基于生理學的藥動學（PBPK）模型，對萬古霉素在PJI患者中的PK 行為進行預測，以評估不同萬古霉素濃度范圍（10–15 μg/mL 與 15–20 μg/mL）在 PJI 患者中的安全性與療效影響。

通過前期研究以及既往的文獻報道，我們發現高萬古霉素濃度范圍更有利于關節局部的感染控制，但沒有增加患者發生急性腎功能損傷的概率。為了驗證我們的發現，我們將利用PBPK模型預測萬古霉素在骨與腎組織中的分布情況，為我們的發現提供理論依據。

本研究依據現有文獻報道，依次搭建美國年輕人群PBPK 模型、中國年輕人群PBPK 模型和PJI患者人群PBPK 模型，利用臨床實測數據，分別對模型進行驗證和優化，再結合高、低治療濃度分組的PJI患者生理學參數的改變，對萬古霉素在不同治療濃度范圍內患者的腎組織以及骨髓中濃度分布進行預測，為后續萬古霉素治療PJI患者診療中的劑量優化提供指導。

圖1：基于訓練數據集中四項研究的萬古霉素濃度-時間曲線模型模擬結果

研究結果顯示，萬古霉素在高濃度組患者的紅骨髓中分布濃度更高，濃度范圍為20.66至27.34 μg/mL，而低濃度組的濃度范圍為14.34至21.03 μg/mL。在黃骨髓也展示出了同樣的趨勢，高濃度組患者黃骨髓中萬古霉素分布濃度為19.69至26.73 μg/mL，低濃度組為13.58至20.47 μg/mL。這表明了對于伴發骨髓炎的PJI患者，更高的萬古霉素血藥濃度范圍可能更有利于感染的控制。

而在腎組織中，高、低濃度組患者的組織分布差異為376.2–455.3 μg/ mL和327.7–432.9 μg/ mL，僅有5%-15%的差異，這一微小差異或許有助于解釋兩組間急性腎損傷發生率相近的原因，這一發現進一步支持了萬古霉素在PJI患者中的安全性。

圖2：用于預測PJI患者中紅、黃骨髓及腎臟中萬古霉素分布的PBPK模型

1. 基于GastroPlus建模軟件，本研究建立的萬古霉素在不同人群中的PBPK模型，可用于預測藥物在PJI患者人群體內的PK特性；

2. 驗證了高濃度萬古霉素治療范圍在腎功能減退的老年PJI患者中的安全性；

3. 通過預測萬古霉素在特定組織中的分布濃度，進一步解釋了高、低萬古霉素治療濃度對于PJI患者安全性和有效性的差異。

High vs. low vancomycin therapeutic concentrations in periprosthetic joint infection: A retrospective cohort analysis

Jingdong Cheng, Dehua Wang, Yanqing Chen, Qingqing Zhao, Qianyi Ou, Liangming Zhang, Xinyu Li. Front. Pharmacol., 27 March 2025

https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1555276