Extrapolation of Midazolam Disposition  in Neonates Using Physiological-Based  Pharmacokinetic / Pharmacodynamic  Modeling

趙唐平，呂展慧，周素鳳，王璐，李彤彤，朱金穎，邵鳳*

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院I期臨床試驗研究室

南京醫(yī)科大學藥學院臨床藥理學系

江蘇省人民醫(yī)院邵鳳團隊建立了基于成人生理學的藥代動力學/藥效學（PBPK/PD）模型，并使用基于血漿白蛋白和CYP3A4/5發(fā)育成熟公式的兒科外推策略將其擴展到新生兒。結(jié)果顯示：成人驗證階段95.1%的血藥濃度預(yù)測值及全部AUC值均落在2倍誤差范圍內(nèi)；新生兒外推模型84.4%預(yù)測濃度符合2倍誤差標準（AAFE <2，AFE 0.5-1.5），充分驗證了模型的可靠性。足月新生兒采用推薦劑量（0.06 mg/kg/h，12小時靜脈輸注）可維持25小時目標血藥濃度，而早產(chǎn)兒可能需要略高于標簽建議的劑量（0.03 mg/kg/h）。該模型可用于新生兒人群的藥物劑量優(yōu)化和預(yù)測。

近年來，兒科藥物研發(fā)日益受到重視，但新生兒用藥安全仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。由于器官功能不成熟，新生兒藥代動力學與成人差異顯著，傳統(tǒng)按體重給藥方法常導(dǎo)致不良反應(yīng)（如灰嬰綜合征）。生理藥代動力學（PBPK）模型能整合年齡相關(guān)的生理差異，但新生兒建模面臨參數(shù)動態(tài)變化和數(shù)據(jù)匱乏等挑戰(zhàn)。本研究以咪達唑侖為模型藥物，通過建立成人PBPK/PD模型并外推至新生兒，旨在為新生兒鎮(zhèn)靜給藥方案提供科學依據(jù)，推動新生兒精準用藥發(fā)展。

圖1：本研究的建模流程

1.  成人PBPK模型開發(fā)及評價

采用GastroPlus構(gòu)建咪達唑侖成人PBPK模型，基于灌注限速動力學原理，整合LogP、fup等實驗參數(shù)及IVIVE預(yù)測的酶動力學數(shù)據(jù)。通過Rodgers法計算組織分布，優(yōu)化pKa和Rbp。模型充分利用軟件內(nèi)置生理參數(shù)體系，為新生兒外推奠定基礎(chǔ)。基于PBPK模型開展虛擬群體模擬，通過：1）觀測值與預(yù)測濃度區(qū)間比對；2）文獻數(shù)據(jù)曲線驗證；3）AFE/AAFE定量評估，全面評價模型性能。

2.  成人PBPK/PD模型開發(fā)

基于文獻檢索獲取咪達唑侖BIS藥效數(shù)據(jù)，選用腦電雙頻指數(shù)（目標值60-70）構(gòu)建Sigmoidal E_max模型。通過整合PBPK濃度預(yù)測與Miyake等報告的BIS時程數(shù)據(jù)，建立濃度-效應(yīng)關(guān)系，該指標通過腦電活動客觀量化鎮(zhèn)靜深度。

3.  兒科人群PBPK模型開發(fā)及評價

基于年齡算法生成兒科生理參數(shù)，通過白蛋白濃度發(fā)育模型推算兒科群體藥物游離分數(shù)。肝臟清除采用well-stirred模型，通過IVIVE轉(zhuǎn)化CYP3A4/5酶動力學數(shù)據(jù)，結(jié)合肝臟發(fā)育參數(shù)（重量、微粒體蛋白含量、成熟度函數(shù)）計算兒科固有清除率。按ICH指南構(gòu)建四類兒科虛擬人群，通過群體模擬器生成虛擬亞群，覆蓋胎齡27周至12歲發(fā)育階段。采用AFE/AAFE驗證模型。

4.   兒科PBPK/PD模型開發(fā)

盡管咪達唑侖廣泛用于兒科鎮(zhèn)靜，其PD特征仍不明確。基于同類鎮(zhèn)靜藥物機制研究提出關(guān)鍵假設(shè)：成人與兒科人群對咪達唑侖的暴露-反應(yīng)關(guān)系相似。這一假設(shè)為后續(xù)通過成人模型外推兒科PD參數(shù)提供了理論基礎(chǔ)。

5.   PBPK/PD模型應(yīng)用

本研究通過驗證的兒科PBPK/PD模型，評估說明書推薦劑量在虛擬新生兒中的鎮(zhèn)靜效果。利用建模軟件模擬100例足月兒（胎齡≥32周）和100例極早產(chǎn)兒（胎齡27-32周），預(yù)測咪達唑侖血藥濃度。

1.  成人PBPK模型驗證

本研究成功建立了咪達唑侖成人PBPK模型。驗證顯示：95.1%的血藥濃度觀測值位于預(yù)測值2倍誤差范圍內(nèi)；所有AUC觀測值均在2倍誤差內(nèi)（79.0%在1.25倍內(nèi)）；預(yù)測殘差均控制在±2范圍內(nèi)。

2.  成人PBPK/PD模型驗證

本研究基于咪達唑侖PBPK模型構(gòu)建了Sigmoid Emax藥效學模型，模型驗證顯示：BIS時程預(yù)測與實驗數(shù)據(jù)吻合良好；游離藥物濃度3/8/19 ng/mL分別對應(yīng)BIS 70/65/60。

3.   新生兒PBPK模型驗證

本研究成功建立了兒科PBPK模型。驗證結(jié)果顯示：84.4%的血藥濃度觀測值位于2倍誤差范圍內(nèi)；所有AUC預(yù)測值均在2倍誤差內(nèi)。各年齡段模擬數(shù)據(jù)與觀測值吻合，95%以上落在模型預(yù)測區(qū)間內(nèi)。

圖2：咪達唑侖在兒科人群中PBPK模型的驗證

（A）靜脈內(nèi)給藥后兒科人群中模擬咪達唑侖血漿濃度的擬合優(yōu)度圖。黑色實線表示單位線，黑色細虛線表示1.25倍變化，黑色粗虛線表示2倍變化。（B）用于預(yù)測兒科PBPK模型中血液濃度值的加權(quán)殘差圖。WRES，加權(quán)殘差。

4.  PBPK/PD模型應(yīng)用

本研究通過虛擬人群模擬評估了咪達唑侖新生兒給藥方案：足月兒（胎齡≥32周）按說明書劑量（0.06 mg/kg/h）持續(xù)輸注12小時，可維持BIS 60-70達25小時；早產(chǎn)兒（胎齡≤32周）0.03 mg/kg/h劑量鎮(zhèn)靜效果不足，需提高至足月兒劑量水平方能達到最佳效果。

本研究開發(fā)了一個基于外推策略的咪達唑侖新生兒PBPK/PD模型。使用產(chǎn)品標簽上的新生兒劑量對模型進行了驗證，并獲得了可靠的結(jié)果。如果建立的新生兒PBPK模型被認為是準確和有效的，它可以促進旨在優(yōu)化給藥方案的模擬。外推策略和建模仿真研究方法為未來藥物研發(fā)和新生兒人群臨床合理用藥提供了有價值的參考。

Extrapolation of Midazolam Disposition  in Neonates Using Physiological-Based  Pharmacokinetic / Pharmacodynamic  Modeling

Tangping Zhao, Zhanhui Lv, Sufeng Zhou, Lu Wang, Tongtong Li, Jinying Zhu, Feng Shao. Clinical Pharmacology in Drug Development. 2025 Jun;14(6):415-427.