Simulations Plus開發的THALES定量系統藥理學平臺，支持多學科QSP模型構建，包括核心生物過程庫，可快速適配特定適應癥如前列腺癌（mCRPC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。這些模型基于大量臨床數據訓練，驗證了預測準確性，例如成功預測Lag3抑制劑聯合療法的響應率。通過虛擬患者群體，QSP建模助力劑量優化、患者分層和機制解釋，提升個性化治療策略。

Ryan Suderman

Simulations Plus，QSP建模總監

Cameron Meaney

1. 作用

構建疾病特異性模型：在實體瘤核心模型庫的基礎上，針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的特點進行了定制化擴展。最關鍵的增加是整合了前列腺特異性抗原（PSA）作為重要的診斷和療效監測生物標志物。

約束生物學和藥理學參數：利用多種數據源（如已發表的體外實驗數據）來量化和校準模型中的關鍵生物學過程。例如，量化了血管內皮生長因子（VEGF）對T細胞殺傷癌細胞能力的抑制作用，以及恩雜魯胺、奧拉帕尼等藥物誘導癌細胞凋亡的效應。

預測多維臨床終點：模型能夠預測一系列對臨床決策至關重要的終點指標：

療效終點：基于RECIST 1.1標準的客觀緩解率（ORR）、最佳總體緩解（BOR），包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。

生物標志物終點： PSA水平較基線降低50%或90%的患者比例。

時間終點：起效時間（TTR）和緩解持續時間（DOR）。

生存終點：通過機器學習模型關聯模型輸出與無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）數據。

定義虛擬患者群體：模型精確代表了mCRPC臨床試驗的典型患者群體（如化療初治、至少一個轉移灶、ECOG 0-1分），并能夠進一步細分亞群（如攜帶BRCA1/2或ATM突變的患者）。

2. 價值

加速療法開發：通過同時擬合多種單藥和聯合療法（包括化療、檢查點抑制劑、雄激素相關療法、PARP抑制劑等）的臨床數據，模型能夠預測新療法或新組合在目標人群中的潛在療效，從而減少對大量初期臨床試驗的依賴。

應對組合療法復雜性：mCRPC的治療方案日益復雜（如免疫聯合靶向）。QSP模型提供了一個計算平臺，用于評估不同藥物組合的效果，幫助優先選擇最有潛力的方案進行臨床測試。

支持個性化醫療：QSP模型能夠模擬特定患者亞群（如基因突變攜帶者）對治療的反應，為生物標志物驅動的精準醫療和臨床試驗患者篩選提供見解。

提升決策信心：QSP模型對多種療法（如卡巴他賽、阿比特龍、納武利尤單抗+伊匹木單抗）的臨床終點（BOR, ORR, PSA反應）的預測結果與臨床數據吻合良好，且提供了不確定性度量（90%置信區間），這增強了模型預測的可靠性，為研發決策提供了量化依據。

1. 作用

擴展核心生物學表征：相較于核心模型庫，NSCLC模型包含了更豐富的生物學細節：

• 區分了不同的組織學類型（鱗狀 vs. 非鱗狀）。

• 更明確地表征了抗原生成過程（癌細胞凋亡產生抗原，激活T細胞，形成免疫正向反饋）。

整合廣泛的治療干預手段：模型涵蓋了NSCLC領域大量已獲批和研究的療法，包括多種檢查點抑制劑單藥及其與化療的聯合、檢查點抑制劑之間的聯合（如PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4、LAG-3抑制劑的組合）以及VEGF抑制劑等。

進行盲法預測與驗證： 模型曾成功前瞻性地預測了納武利尤單抗（Nivolumab）與LAG-3抗體聯合療法的療效（預測ORR 42% ± 5%），該預測后續與默克公司公布的帕博利珠單抗（Pembrolizumab）聯合LAG-3抗體的臨床數據（ORR 47%）高度一致，證明了模型的預測能力。

模擬復雜臨床試驗方案： 利用THALES平臺，模型能夠精確模擬包含不同治療線數、患者分流條件（如基于組織學類型或前期治療反應）的復雜臨床試驗方案。

預測生存終點： 模型能夠生成與臨床觀察數據高度匹配的無進展生存期（PFS）曲線，并對完全緩解（CR）和部分緩解（PR）率等深度緩解指標進行預測。

2. 價值

指導新興靶點與組合策略： 模型對LAG-3聯合療法成功的前瞻性預測，展示了QSP在評估新興靶點和創新組合方面具有強大的指導價值，有助于企業在早期研發階段做出更明智的投入決策。

優化臨床試驗設計： 模型能夠模擬不同患者亞群（如按組織學分型）、不同用藥順序和聯合方案的效果，幫助設計更高效、更有可能成功的臨床試驗，例如識別最有可能從特定療法中獲益的患者群體。

解析療效差異的機制： 通過分析虛擬患者群體，模型可以深入探討為何某些患者對治療有反應而另一些則沒有，為理解療效差異背后的生物學機制提供見解，例如展示聯合療法如何將疾病穩定的患者轉化為治療應答者。

處理高度復雜的治療方案：NSCLC的治療選擇極其繁多且復雜。QSP模型通過同時整合和擬合數十項臨床試驗數據（涉及多種藥物和組合），提供了一個統一的框架來理解和導航這種復雜性，評估不同策略的相對優劣。

提供可靠的療效預測：模型對PFS等關鍵臨床終點的準確擬合和驗證（例如67%的保持數據落在模型90%置信區間內），使其成為評估競品化合物、優化給藥方案和劑量選擇的可靠工具，降低了后期研發失敗的風險。

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